循环锌与儿童哮喘和喘息风险之间的关系：对21篇文章和2205名儿童的荟萃分析

　　哮喘是儿童中最常见的慢性疾病之一，对其归因危险因素的探索日益受到关注。目前，关于循环锌在哮喘发展中的意义尚未达成共识。我们的目的是进行一项荟萃分析，以检查循环锌与儿童哮喘和喘息风险之间的关系。我们搜索了PubMed, Web of Science, EMbase和Google Scholar，从成立到2022年12月1日。所有程序均独立进行，一式两份。采用随机效应模型推导标准化平均差(SMD)和95%置信区间(95% CI)。采用STATA软件进行统计分析。21篇文章和2205名儿童进行了meta分析。总体而言，循环锌与儿童哮喘和喘息风险之间存在统计学显著关联(SMD: - 0.38;95% CI:?0.60 ~?0.17;I2=82.6%， p<0.001)，没有Begg (p=0.608)和Egger (p=0.408)检验显示的发表偏倚证据。亚组分析显示，中东国家哮喘或喘息儿童的循环锌水平显著低于对照组(SMD: - 0.42;95% CI:?0.69 ~?0.14;p < 0.001;I2=87.1%)。此外，哮喘患儿的平均循环锌水平比对照组低0.41 μg/dl，差异有统计学意义(SMD: - 0.41;95% CI:?0.65 ~?0.16;p < 0.001;I2=83.7%)。喘息患儿比对照组低0.20 μg/dl，组间差异无统计学意义(SMD=-0.20;95% CI:?0.58 ~ 0.17;p=0.072;I2=69.1%)。我们的研究结果表明，循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息的显著风险相关。

　　哮喘是影响全球儿童的最常见慢性疾病之一。目前，哮喘患病率呈上升趋势[1]，给个人和公共卫生系统带来沉重负担。全球统计数据显示，约有3.4亿人患有哮喘及相关症状(如喘息)，每年造成近1000人死亡[2]。随着哮喘和喘息的患病率和发病率的增加，人们越来越关注探索可归因的危险因素、预防死亡和促进肺部健康。到目前为止，循环锌被广泛评价，但其与哮喘和喘息的关系仍然知之甚少[3,4,5]。

　　锌是一种至关重要的微量营养素，与人体的许多生命结构和生理过程有关，特别是具有抗氧化应激和抗炎作用[6]。重要的是，据报道锌可以调节先天和适应性免疫系统并维持免疫耐受。人们普遍认为，锌缺乏可引起一系列症状，如免疫功能低下、生长迟缓、频繁感染和精神障碍[7,8]。在全球范围内，锌缺乏症可能影响多达20亿人[9]。然而，锌与哮喘发病率之间的关系尚无共识。一些研究支持锌在哮喘预防中的贡献作用[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]，而其他研究则不支持这一说法[20,21,22,23,24,25,26]。因此，锌和哮喘之间的关系仍然是一个悬而未决的问题。

　　锌对哮喘发展的影响在生物学上是合理的。首先，缺锌可能会扰乱1型和2型T辅助体之间的平衡，导致炎症和嗜酸性粒细胞增多[27,28]。其次，锌缺乏可能与IgE的产生有关，从而增加哮喘的风险[29,30]。第三，锌在肺部具有强大的抗氧化活性，这可能导致氧化和抗氧化之间的不平衡，最终降低抗氧化功能，增加哮喘的风险[31,32]。总之，我们有理由推测，循环锌是哮喘易感性的一个有希望的标志物。此前，Ghaffari等[33]汇总了15项研究的结果，未能支持血清锌与儿童哮喘的关联。随着研究的积累，有必要重新审视这种联系。

　　为了获得更多的信息，我们进行了一项最新的荟萃分析，目的是探索循环锌与儿童哮喘和喘息风险之间的关系，并寻找研究间异质性的可能原因。

　　本荟萃分析符合系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA) [34]， PRISMA清单见数据表1。

　　从2022年11月1日至2022年12月1日，在PubMed、Web of Science数据库、EMbase(摘录医学数据库)和Google Scholar中开始文献检索。检索是为了确定所有已发表的研究，这些研究报告了哮喘和/或喘息患者与健康对照者循环锌的平均差异和标准偏差数据。基于MeSH数据库生成文献检索关键词:(锌或锌或微量元素或元素，微量或微量矿物质或矿物质，微量或微量元素或营养元素或抗氧化或抗氧化或抗氧化或内源性抗氧化或抗氧化剂，内源性或抗氧化，内源性或活性，抗氧化或抗氧化或抗氧化*或微量营养素或微量营养素)和(哮喘或支气管哮喘或哮喘，支气管或哮喘或哮喘*或喘息或喘息*或特应性或特应性疾病或气道高反应性或呼吸超敏性或气道炎症或间歇性气道阻塞或阵发性呼吸困难)[标题/摘要]和(儿童或儿童或儿童*或青少年或青少年*或青年或青年或儿科*)[标题/摘要]和(纵向研究或前瞻性研究)[标题/摘要]。文献检索由m.x和q.w两位研究者进行。

　　同时符合以下标准的研究被纳入:[1]年龄小于18岁的儿童;[2]诊断为哮喘或哮喘相关症状喘息的病例;[3]前瞻性设计;[4]有效循环锌水平;[5]用于推断血清或血浆中锌水平的可提取数据以平均值和标准偏差(或可用于计算它们的数据)呈现。

　　符合以下条件之一的研究被排除:[1]缺乏对照组;[2]婴儿脐带血的使用;[3]以案例报告/系列、评论或会议摘要的形式。

　　两位研究者(M.X.和q.w)独立审查了所有检索到的文章，并仔细评估了初步资格。所有的标题和摘要都经过了彻底的检查。必要时阅读全文。

　　数据提取基于以下项目:第一作者的姓氏、出版年份、进行研究的国家、种族、大陆、病例特征(哮喘或喘息)、哮喘或喘息的诊断、对照来源、血液样本(血清、血浆或血液)、潜在混杂因素的匹配、测量锌水平的技术、禁食(禁食、非禁食或不可用)、病例组和对照组中男孩和女孩的人数、样本量、病例组和对照组的平均年龄、以及锌水平的平均值和标准偏差，数据单位，锌/铜比在病例中，锌/铜比在对照组中。锌水平转换为统一单位μg/dL。所有信息由两位研究者(m.x和q.w)独立输入到Excel表格中。第三位研究者(W.N.)提出了不同意见。

　　采用STATA软件v14.1进行数据分析。循环锌水平与哮喘及相关症状的关联采用标准化平均差(SMD)和95%可信区间(CI)进行量化。异质性检验，又称同质性检验，是meta分析的重要组成部分，其目的是检验多个相似研究的统计量是否存在异质性。不一致性指数(I2)用于量化统计异质性的程度。I2值越大，异质性越大。当I2低于50%时，异质性是可以接受的[35]。本meta分析采用随机效应模型计算效应大小估计值。一般来说，固定效应模型常用于结果之间的差异仅仅是由抽样误差引起的研究，即不存在统计异质性。而且，在不存在统计异质性的情况下，固定效应模型和随机效应模型的结果非常相似[36]。

　　由于存在各种异质性来源，因此进行了累积分析，以评估首次出版物对后续出版物的影响以及累积估计值随时间的演变。此外，还进行了影响分析，通过每次省略一项研究来评估任何单个研究对总体效应大小估计的影响，其主要作用是评估meta分析模型的稳定性。

　　采用Begg’s漏斗图和Egger’s回归不对称检验判断发表偏倚的概率。如果漏斗形状是非对称倒置的，则可能表明汇总估计与研究规模(发表偏倚或小研究偏倚)之间存在相关性。采用修整填充法估计潜在缺失研究的数量。如果Egger检验的概率小于10%，则记录显著发表偏倚。通过荟萃回归分析和亚组分析(根据种族、大洲、哮喘诊断、对照来源、血液样本(血清、血浆或血液)、匹配条件和禁食状态(禁食、非禁食或不可用))评估各研究的临床和方法学异质性。

　　摘要。

　　介绍

　　方法

　　结果

　　讨论

　　参考文献。

　　作者信息

　　道德声明

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　　共鉴定出1566篇可能符合条件的文章，其中21篇涉及2205名儿童，经过严格筛选，符合本荟萃分析(10- 26,37 - 40)。具体的选择过程如图1所示。

　　图1

　　系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)研究选择流程图，以及排除的具体原因

　　所有纳入研究的基线信息见表1。所有的研究都发表于1987年至2021年。这些研究根据种族分为三组，包括中东[10、12、13、14、15、16、18、21、22、24、25、26、37、38、39]、非洲[11、23、40]和高加索[17、19、20]。12项研究采用原子吸收光谱法检测循环锌[11,13,15,16,17,18,22,23,24,26,39,40]，3项研究采用量热法[14,21,37]，2项研究采用电感耦合等离子体质谱法[10,38]，1项研究采用激光诱导击穿光谱法[12];3项研究的测量方法未见报道[19,20,25]。

　　表1英航的本研究中所有相关研究的特征ta-analysis

　　通过汇总所有符合条件的研究结果，循环锌水平与儿童哮喘及其相关症状喘息风险之间存在统计学显著相关性(SMD: - 0.38;95% CI:?0.60 ~?0.17;I2=82.6%， p<0.001)(图2)。

　　图2

　　森林循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息的风险。缩写:SMD，标准化平均差;95% CI, 95%置信区间

　　在敏感性分析中，Akinkugbe及其同事在1987年进行的第一项研究对随后的研究没有显著影响(图3)。在影响力分析中，删除任何研究后的点估计都在总效应大小的95% CI范围内，表明任何单个研究对儿童哮喘和哮喘的总体效应大小没有显著影响(图4)。

　　图3

　　循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息风险之间关系的21项研究的累积分析

　　图4

　　循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息风险关系的21项研究的影响分析

　　图5显示漏斗图对称，发表偏倚不显著(Begg检验p=0.608;Egger检验p=0.408)。此外，从填充漏斗图中可以看出，没有缺失研究。

　　图5

　　贝格和填充漏斗图的21个研究循环锌和儿童哮喘及其相关症状喘息风险之间的关系

　　由于研究间存在显著的异质性，分别对病例的平均年龄、对照组的平均年龄、病例中男孩百分比、对照组中男孩百分比、病例中锌/铜比和对照组中锌/铜比进行meta回归分析(表2)，以上因素均无显著性差异(p>0.05)。

　　表2 me潜在因素的ta回归分析。

　　人们普遍认为，临床和研究方法的多样性往往导致统计异质性。为了解决这种多样性，我们进行了相应的亚组分析(表3)。按种族划分，循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息风险之间的关联在中东地区比其他种族更强。此外，中东哮喘或喘息儿童的循环锌水平显著低于对照组(SMD: - 0.42;95% CI:?0.69 ~?0.14;p < 0.001;I2=87.1%)。从病例特征来看，哮喘患者的平均循环锌水平比对照组低0.41 μg/dl，差异有统计学意义(SMD: - 0.41;95% CI:?0.65 ~?0.16;p < 0.001;I2=83.7%)。相比之下，喘息患儿比对照组低0.20 μg/dl (SMD: - 0.20;95% CI:?0.58 ~ 0.17;p=0.072;I2=69.1%)，差异无统计学意义。

　　表3循环锌与哮喘和喘息风险的亚组分析

　　通过对21篇文章和2205名儿童的综合分析，我们的研究结果表明，循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息的显著风险相关，这加强了我们的推测，即循环锌是哮喘易感性的一个有希望的标志物。据我们所知，这是迄今为止文献中最全面的荟萃分析，研究了循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息风险之间的关系。

　　锌缺乏症是全球最重要的微量营养素缺乏症之一。近年来，锌缺乏可能会增加哮喘和其他呼吸系统疾病的发病率和死亡率，这引起了人们的极大兴趣。许多研究表明，锌缺乏可能与IgE的产生有关，而IgE的产生会增加哮喘的风险，即哮喘儿童的IgE水平往往高于非哮喘个体[43]。此外，哮喘的发生可能是由于氧化应激或炎症。锌摄入量与哮喘发病率呈负相关，可以降低高反应性[44]。因此，了解锌含量与哮喘或喘息风险之间的关系对于提出循证建议至关重要。锌干预可能会降低儿童对哮喘或喘息的易感性，这可能有助于锌对哮喘或喘息的更深刻的保护。

　　目前，头发和指甲中的锌还没有被认为是身体锌的替代品;因此，本荟萃分析仅旨在调查循环锌与儿童哮喘或喘息之间的关系。2021年，Ghaffari等[10]汇总了15篇文章的结果，荟萃分析了血清锌水平与儿童哮喘之间的关系，总体分析没有发现统计学意义。根据文献的积累和全面的统计分析，我们得出了完全相反的结论。更重要的是，我们使用了相对大量的符合条件的文章，通过进行大量的亚组分析，进一步探讨了研究间异质性的潜在原因。不管Ghaffari及其同事的研究与目前的荟萃分析之间的差异，我们需要注意低循环锌对早期发现和预防儿童哮喘的危险。

　　我们荟萃分析的主要发现表明，较低的循环锌水平与儿童哮喘或喘息的高风险相关。此外，我们注意到，与喘息儿童相比，哮喘儿童的循环锌水平较低更为明显，但即使没有那么突出，喘息患者的锌水平仍然很低，这提醒我们，一旦孩子被诊断为喘息，就有必要尽早注意循环锌水平，并尽早补充锌。

　　值得注意的是，循环锌与哮喘/喘息风险之间的联系因种族而异，中东地区的联系最强。我们已经假设膳食中的植酸盐，存在于谷物和豆类中，干扰锌的吸收并导致锌缺乏。这种机制在饮食中多谷物少肉类的人群中可见，如中东地区[41]。事实上，锌缺乏症最早是在伊朗和埃及的青少年男性中发现的[42,43]。此外，锌与哮喘之间潜在的种族差异可能部分由中东国家的暴露和生活方式(如遗传易感性、环境污染、病毒感染和吸烟)来解释[44]。此外，进行性缺锌和随后增加的哮喘也被认为是由于社会经济因素和获得医疗保健的差异[30,45,46]。因此，这可能会为适当的管理打开大门，以减轻哮喘负担，至少在一定程度上，实现最佳的哮喘控制，降低中东地区哮喘恶化和死亡率的风险。

　　我们的研究结果与Oluwole[23]和Razi[38]的研究结果一致，表明循环锌与哮喘或喘息之间的关系在性别上没有显著差异。此外，锌、铁和铜之间存在复杂的相互作用，尽管这些相互作用背后的确切分子机制仍然难以捉摸[47]。它们之间存在竞争，特别是当一种矿物质过多时，它会干扰另一种矿物质的吸收。膳食铁可能抑制锌的吸收和利用，且二价铁的作用大于三价铁[48]。参与铁、铜和锌代谢的几种转运蛋白可能参与其他必需微量元素的吸收[49,50]。需要进一步的分子水平研究来阐明相互作用并极大地促进它们的摄取过程。在我们的荟萃分析中，锌/铜比在病例组和对照组之间没有显着差异，这可能是由于数据有限。

　　哮喘患者的低锌水平可能伴有缺铁，这可能进一步解释了我们得到的结果。首先，铁和锌都是免疫细胞的关键元素和调节剂。锌缺乏症与铁缺乏症密切相关，两者都与相同的食物来源有关，并受到植酸盐的抑制[51]。缺铁可在一定程度上影响锌缺乏引起的免疫激活，促进IgE的产生，这一点已被广泛认识。其可能机制是促进特异性抗原进入机体，刺激T淋巴细胞，并将其传递给B淋巴细胞合成特异性IgE[51,52,53]。肺免疫中另一种重要的细胞类型是调节性T细胞。铁/锌缺乏导致免疫激活，可能导致以浆细胞为靶点的B细胞Th1/ th17为基础的免疫应答和成熟[54]，导致浆细胞释放多种活性介质，引起平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增加和炎症细胞浸润，从而促进炎症[51]。其次，血清铁浓度不仅受免疫系统调节，还可能影响机体的肺功能[55,56,57,58]。肺细胞必须接受足量的铁来满足代谢需求，保证肺功能和存活[59]。同时，肺细胞必须避免过量的铁、氧化应激以及由此产生的损害肺功能的损伤[59]。此外，长时间的免疫激活会导致功能性缺铁，久而久之会导致慢性疾病贫血[55]，并与肺部疾病的发生有关[57,60,61]。

　　我们的荟萃分析的优势包括迄今为止最全面的文献总结，对异质性的全面探索以及使用随机效应模型汇总的SMD。然而，我们意识到这个荟萃分析可能有一些局限性。首先，所有涉及的研究都是横断面或病例对照设计，排除了对循环锌与儿童哮喘/喘息之间因果关系的进一步评论。其次，我们不能完全忽略未发表的缺失研究的可能性，尽管漏斗图和统计检验显示发表偏倚的可能性很低。第三，这是一个更新的荟萃分析，涉及足够的样本量进行整体分析，但在一些亚组中，如按种族划分，非洲人和高加索人的样本量可能不够。第四，血清锌水平降低可能导致哮喘期间锌缺乏症的高估。因此，值得开展更多的临床研究，以重视、促进和致力于更多地揭示先前诊断为哮喘但近期未发作的儿童与正常儿童锌水平的差异，并广泛探索哮喘缓解、轻度哮喘、中度哮喘和重度哮喘锌水平的动态变化。

　　综上所述，我们的研究结果表明，循环锌与儿童哮喘及其相关症状喘息的显著风险有关。出于实际原因，应该采取集体行动，确保儿童能够得到及时的干预，我们也同意迫切需要进一步的调查来阐明和确认我们的结果。

　　PRISMA 2020检查表(DOCX 26kb)

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