研究人员对促癌Ras蛋白的结构有了新的认识

　　到目前为止，几乎所有使用Ras蛋白作为药物攻击点的尝试都失败了。有关其结构的新知识为药物开发带来了希望。

　　来自Bochum和osnabr

　　ck的研究人员对Ras蛋白的结构有了新的认识，Ras蛋白是细胞生长的分子开关，参与了癌症的发展。在荧光标记的帮助下，他们证明了蛋白质是成对地沉积在细胞膜上的，并且具有他们在2012年理论上预测的结构。来自波鸿蛋白质诊断中心(PRODI)的研究小组希望这些发现将为癌症药物的开发开辟一条新的途径。来自Ruhr-Universit?t波鸿(RUB)和奥斯纳布尔

　　克大学的研究人员于2021年5月在《科学》杂志上发表了研究结果。

　　在激活状态下，Ras蛋白与鸟苷三磷酸分子(简称GTP)结合。Ras从GTP分子中分离出一个磷酸基团，从而关闭细胞生长。Ras蛋白的功能失常会导致其保持活跃状态或明显延迟关闭。这会导致不受控制的细胞生长，最终导致癌症。迄今为止，几乎所有试图找到一种能与单个Ras蛋白结合的活性成分的尝试都以失败告终。

　　此后的其他研究表明，Ras作为一对聚集在一起，使细胞生长的信号传输得更好。

　　生物信息学方法可以帮助寻找潜在的有效成分。“然而，这两种Ras蛋白之间的界面的精确结构需要知道，”目前研究的主要作者Till Rudack博士解释说。

　　2012年，由Klaus Gerwert领导的波鸿研究小组使用一种特殊开发的计算机辅助和实验方法相结合的方法，确定了细胞膜上Ras对的结构。通过生物分子模拟，该小组还预测了两种蛋白质之间界面的初始模型。然而，在接下来的几年里，界面的精确结构是有争议的争论的主题，并且预测了许多其他矛盾的结构模型。“为了消除争议，需要实验数据明确地验证模型，”PRODI项目小组组长副教授Carsten博士K?tting说。这些数据是由研究人员在他们目前的工作中提供的。

　　他们使用FRET方法，荧光共振能量转移的缩写，作为一种分子尺度，用于测量蛋白质之间的距离。要做到这一点，需要用两种不同的染料标记两种蛋白质。如果它们靠得很近，能量就会从一种染料转移到另一种染料。蛋白质之间的距离是根据传递能量的比例决定的。为了确定这对染色体中两个Ras蛋白的相对方向，研究人员必须测量不同点的距离。卡斯滕K?tting解释说:“我们采用了一种创新的方法，将氨基酸结合到Ras蛋白中，这种蛋白质中没有天然存在的氨基酸，但可以附着在染料上。”

　　因此，研究人员总共测量了四种不同的距离。然后，他们检查了这对模型中哪一个与这些距离相关。他们的分析包括所有之前发表的配对模型，以及他们通过计算方法预测的另外100个潜在模型。然而，只有一种排列方式与实验确定的所有四种距离相匹配。“这种排列符合我们在2012年预测的结构，”Till Rudack总结道。

　　在进一步的实验中，研究人员在两个Ras蛋白之间的接触点交换了两个最重要的氨基酸。结果是:一对不再形成。克劳斯·格沃特说:“事实上，通过交换氨基酸可以阻止Ras对的形成，这让我乐观地认为，我们可以利用Ras对的接触点作为未来活性成分的攻击点。”